Moléculas bioactivas

 

Fuente de fármacos

Existe un creciente interés sobre las posibilidades biotecnológicas de la producción de toxinas sintetizadas por dinoflagelados, ya que muestran una gran variedad de actividades biológicas, que abren la puerta a futuras aplicaciones potenciales y al desarrollo de nuevos productos. Prueba de ello es el gran número de patentes recientes y del lanzamiento de productos relacionados con estas toxinas. Los precios de mercado de las toxinas puras pueden llegar a alcanzar los 30.000 € / mg en algunos casos. Sin embargo, el cultivo masivo de dinoflagelados para la obtención de toxinas plantea serias dificultades. La falta de provisión de biotoxinas puras en cantidad suficiente ha dificultado, y dificulta, el estudio de la acción de estos metabolitos. Teniendo esto presente, no sería descabellado pensar que el potencial biotecnológico que se vislumbra en la actualidad para estas sustancias es solo la punta del iceberg de una nueva e importante fuente de fármacos y de otros productos de elevado valor añadido.

Por el momento, la principal aplicación general del cultivo de dinoflagelados es la provisión de toxina pura para investigación o para ser usada como referencia en métodos de detección. La directiva europea 91/492/EEC de 15 de julio, establece normas sanitarias para la producción y comercialización de moluscos bivalvos, equinodermos, tunicados y gasterópodos marinos, y regula todo el sistema relacionado con estos productos, desde el origen hasta el consumo. El contenido en toxinas de los productos anteriores debe estar monitorizado de manera constante. La directiva 2002/225/EC de marzo de 2002 establece valores máximos en alimentos para algunas de las toxinas más frecuentes y, además, para grupos de toxinas que comparten un mismo tipo de respuesta en el bioensayo con ratón. Los métodos químicos para ensayos in vitro están permitidos también para algunas toxinas.

Aplicaciones de las biotoxinas de dinoflagelados

Las toxinas marinas son usadas en estudios médicos para intentar comprender sus mecanismos de acción [2] y poder determinar posibles usos terapéuticos. La Saxitoxina y la Tetrodoxina (TTX), una toxina encontrada en el pez globo [3], son consideradas anestésicos seguros de uso tópico, efectivos y de larga duración [4,5]. La TTX inhibe dependencias a narcóticos en animales de laboratorio y consecuentemente está siendo utilizada en investigaciones acerca de la dependencia a las drogas en humanos. Tetrodin®, una droga derivada de TTX, ha sido desarrollada por WEX Pharmaceuticals Inc. para tratar la adicción a la heroína.

Fig. 1a: Estructura del Ácido Okadaico

El Ácido Okadaico (Figura 1a) es una biotoxina marina de gran valor en investigación médica ya que ha facilitado la compresión de varios procesos celulares [6,7]. Son de interés su elevada actividad citotóxica y la extraordinaria capacidad para promover tumores [8,9]. El ácido okadaico  es utilizado como neurotoxina modelo para analizar los efectos terapéuticos de las drogas antipsicóticas atípicas en el tratamiento de la discapacidad cognitiva y de los cambios neuropatológicos de la esquizofrenia y otras enfermedades neurodegenerativas [10]. A causa de su actividad como inhibidor de la protein-fosfatasa 2a, el ácido okadaico está siendo utilizado para analizar los mecanismos por los cuales los ácidos linoléicos conjugados pueden actuar como agentes antitumorales en células de cáncer de mama [11].

Los Amphidinólidos y Colopsinoles son 2 grupos de más de 20 macrólidos estructuralmente únicos que son producidos por dinoflagelados marinos del género Amphidinium [12]. Estas toxinas tienen potente acción antitumoral. La disponibilidad tan reducida de estos compuestos ha impedido que se realicen estudios biológicos detallados que determinen las estructuras moleculares de estos compuestos [13]. Los Amphidinólidos han mostrado fuerte citotoxicidad in vitro en líneas de linfomas murinos (L1210) y en células humanas de cáncer de piel (KB) [14]. Un compuesto relacionado, caribenólido I, ha mostrado fuerte citotoxicidad contra la línea HCT116 de células de tumor de colon humano. El caribenólido es activo contra el tumor murino P388 in vivo [15].

Las Gonyautoxinas son toxinas de acción paralítica producidas por dinoflagelados del género Amphidinium. Se han realizado infiltraciones anales de Gonyautoxinas en prácticas clínicas [16]. La Goniodomina-A, un poliéter macrólido de acción antifúngica, que es sintetizado por el dinoflagelado Goniodoma pseudogoniaulax [17], ha mostrado actividad inhibidora de la angiogénesis [18]. La Goniodomina-A es activa in vivo [18]. La Gymnocil-A, aislada del dinoflagelado Gymnodinium mikimotoi, es débilmente tóxica en peces pero es citotóxica para las células P338 de leucemia murina [19].

Fig.1c: Estructura de Yessotoxina

Las Yessotoxinas (YTXs) (Figura 1c) son un grupo de toxinas marinas producidas por los dinoflagelados del género Protoceratium y Gonyaulax [20]. Las YTXs causan la disrupción selectiva del sistema E-caderina-catenina en células epiteliales, y podrían potencialmente suprimir las funciones tumorales de la E-caderina [21]. Las Yessotoxinas han sido revisadas extensamente por Bowden [22].

Konishi y col. [23] demostraron la existencia de potentes metabolitos citotóxicos en el sobrenadante del cultivo de Protoceratium cf. reticulatum. Los cuatro poliéteres glicósidos principales (igualmente activos) en el extracto fueron llamados Protoceratinas I, II, III y IV. Estos compuestos tienen una media de IC50 de menos de 0.0005 μM contra líneas celulares de cáncer humano y, además, muestran selectividad sobre ciertas líneas.

Fig. 1b: Estrucutura de Pectenotoxina

Las especies del género Dinophysis producen Pectenotoxinas (PTXs) [24] (Figura 1b). Las PTXs son potentes citotóxicos contra varias líneas celulares de cáncer humano [25]. La Pectenotoxina-2 (PTX2) es un inhibidor de actinas que se cree se pueda utilizar como agente quimioterapeútico contra los tumores tipo p53 [26].

Las Zooxanthellatoxinas (ZTs) A, B y Cs son polihidroxipolienos con potente actividad vasoconstrictora. Estos compuestos han sido aislados del sobrenadante del cultivo del dinoflagelado Symbiodinium sp. [27]. El mismo género es conocido por producir Symbioimina y Neo- Symbioimina. La symbioimina es un medicamento potencial anti-reabsortivo para la prevención de la osteoporosis en mujeres [28]. Además, la symbioimina puede ser útil en el desarrollo de nuevos anti-inflamatorios no esteroides para el tratamiento de las enfermedades asociadas a la ciclooxigenasa-2 [28]. La Symbioramida, un nuevo tipo de ceramida bioactiva, fue aislada de cultivos del dinoflagelado Symbiodium sp por Kobayashi y col. [29]. Symbioramida exhibe actividad antileucémica frente a células L1210 de leucemia murina in vitro.

Los ácidos Gambiéricos A-D, potentes antifúngicos, fueron aislados por Nagai y colaboradores de un cultivo del dinoflagelado Gambierdiscus toxicus (cepa GIII) [30,31]. El ácido gambiérico muestra actividad significativa contra los hongos filamentosos, pero es inactivo frente a levaduras. Éste ácido es más de 2000 veces mas activo contra algunos hongos que la anfotericina B. Además, el ácido gambiérico es citotóxico, aunque no posee la neurotoxicidad que normalmente tienen otras toxinas marinas con largas cadenas fusionadas de poliéter, tales como las brevetoxinas, ciguatoxinas, yessotoxinas y maitotoxinas [32].

Las Brevetoxinas y las Maitotoxinas provocan en humanos, que las han ingerido a través de ciertos alimentos de origen marino, una disfunción inusual del sistema termorregulador. Actualmente se están desarrollando trabajos en ratones para intentar comprender los mecanismos por los cuales estas toxinas pueden alterar los sistemas de termorregulación. Investigaciones similares deberían ayudar a mejorar los métodos para el tratamiento de víctimas de ciguatera y de otro tipo de envenenamientos por toxinas marinas. La Maitotoxina, además, despierta interés por alterar el voltaje de activación de los canales de Ca+2 y estimular la síntesis y la secreción del factor de crecimiento del nervio.

 

Referencias

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